クローン病のように潰瘍性大腸炎は腸に炎症や潰瘍を引き起こします。しかし、クローン病は結腸の様々な部位に起こるのに対し、潰瘍性大腸炎は直腸という大腸の内側の一箇所に持続的に起こります。
何が潰瘍性大腸炎を引き起こすのかはわかっていませんが、何が潰瘍性大腸炎を引き起こさないかという指針はあります。ストレスが主たる原因ではありませんが、ストレスはしばしば症状を悪化させる要因となります。ストレス以外に、現在では以下の可能性に焦点が当てられています。
ウィルスやバクテリアが潰瘍性大腸炎を引きこしていると考えられています。微生物（病原体）が侵入した時に、免疫組織が微生物を寄せ付けないようにしていると、消化管に腫れが起こります。また、微生物が存在しないのに免疫反応が増加する時に、自己免疫反応に起因して炎症が起こる可能性があります。
両親や兄弟が潰瘍性大腸炎の病気にかかっているなら、自分自身も潰瘍性大腸炎を引き起こす可能性があります。そのため、遺伝が関係していると考えられています。遺伝的突然変異が、潰瘍性大腸炎を発症しやすくするという研究も進められています。