手根管症候群の原因は正中神経に圧力がかかることです。正中神経は混合神経なので、感覚機能を司り、筋肉（運動機能）を動かすための神経信号を出します。正中神経は親指、人差し指、中指、薬指の中指側に感覚を与えています。
神経への圧迫は、手根管の空間を減らすどんな原因からも起こります。その原因とは、骨棘からもっと一般的なこと、例えば手根管の腱の滑膜が腫れたり厚くなったりすること等、多岐にわたります。
腫れの原因は正確にはわかっていませんが、以下のような様々な状態や要因が関係しています。
関節リウマチや糖尿病・甲状腺の病気・閉経などの特定のホルモンの病気、妊娠などによる水分貯留やアミロイドの堆積物、骨髄の細胞により作られる異常なたんぱく質などが影響していると考えられています。
手や手首の繰り返しの屈曲や伸展、特に力強く、長時間休憩なしで行った場合は手根管に圧力が増します。手首の怪我も、正中神経に圧力を与える腫れの原因となります。
手根管が平均よりも狭いことが原因かもしれません。また、神経の障害や、正中神経の１カ所以上に圧迫が加えられていることが原因の場合もあります。